Fycompa - Zusammengefasste Informationen | Info Patient (2024)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fycompa 2mg Filmtabletten

Fycompa 4mg Filmtabletten

Fycompa 6mg Filmtabletten

Fycompa 8mg Filmtabletten

Fycompa 10mg Filmtabletten

Fycompa 12mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Fycompa 2mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 2mg Perampanel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Eine 2-mg-Filmtablette enthält 78,5mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.

Fycompa 4mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 4mg Perampanel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Eine 4-mg-Filmtablette enthält 157,0mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.

Fycompa 6mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 6mg Perampanel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Eine 6-mg-Filmtablette enthält 151,0mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.

Fycompa 8mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 8mg Perampanel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Eine 8-mg-Filmtablette enthält 149,0mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.

Fycompa 10mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 10mg Perampanel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Eine 10-mg-Filmtablette enthält 147,0mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.

Fycompa 12mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 12mg Perampanel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Eine 12-mg-Filmtablette enthält 145,0mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Fycompa 2mg Filmtabletten

Orangefarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung E275 auf der einen Seite undder

Prägung „2“ auf der anderen Seite

Fycompa 4mg Filmtabletten

Rote, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung E277 auf der einen Seite und der Prägung „4“ auf der anderenSeite

Fycompa 6mg Filmtabletten

Pinkfarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung E294 auf der einen Seite und der Prägung „6“ auf der anderenSeite

Fycompa 8mg Filmtabletten

Violette, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung E295 auf der einen Seite und der Prägung „8“ auf der anderenSeite

Fycompa 10mg Filmtabletten

Grüne, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung E296 auf der einen Seite und der Prägung „10“ auf der anderenSeite

Fycompa 12mg Filmtabletten

Blaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung E297 auf der einen Seite und der Prägung „12“ auf der anderenSeite

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Fycompa (Perampanel) wird angewendet als Zusatztherapiebei

– fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre® Generalisierung bei Patienten ab 4Jahren.

– primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten ab 7Jahren mit idiopathischer

generalisierter Epilepsie (IGE).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Fycompa muss entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten titriert werden, umdas

Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit zu optimieren.

Perampanel sollte einmal täglich abends zur Schlafenszeit eingenommen werden.

Der Arzt muss auf Grundlage von Gewicht und Dosis die am besten geeignete Formulierung und Stärke verschreiben. Es sind verschiedene Formulierungen von Perampanel, einschließlich einer Suspension zum Einnehmen, erhältlich.

Fokale Anfälle

Perampanel ist in der Behandlung fokaler Anfälle in Dosen von 4mg/Tag bis 12mg/Tag nachweislich wirksam.

In der folgenden Tabelle werden die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4Jahren in der Behandlung fokaler Anfälle zusammengefasst. Weitere Informationen folgen im Anschluss an die Tabelle.

Erwachsene und Jugendliche >12 Jahre

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um jeweils 2mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4mg/Tag bis 8mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8mg/Tag kann die Dosis schrittweise um jeweils 2mg/Tag bis auf 12mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen(siehe

Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (4–11 Jahre) mit einem Gewicht von > 30kg

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um jeweils 2mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4mg/Tag bis 8mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8mg/Tag kann die Dosis schrittweise um jeweils 2mg/Tag bis auf 12mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (4–11 Jahre) mit einem Gewicht von 20kg bis < 30kg

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 1mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um jeweils 1mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4mg/Tag bis 6mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 6mg/Tag kann die Dosis schrittweise um jeweils 1mg/Tag bis auf 8mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (4–11 Jahre) mit einem Gewicht von < 20kg

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 1mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um jeweils 1mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 2mg/Tag bis 4mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 4mg/Tag kann die Dosis schrittweise um jeweils 0,5mg/Tag bis auf 6mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle

Perampanel ist in der Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle in Dosen von bis zu 8mg/Tag nachweislich wirksam.

In der folgenden Tabelle werden die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 7Jahren in der Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle zusammengefasst. Weitere Informationen folgen im Anschluss an die Tabelle.

Erwachsene und Jugendliche >12 Jahre

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit schrittweise um jeweils 2mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von bis zu 8mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8mg/Tag kann die Dosis schrittweise bis auf 12mg/Tag erhöht werden, was bei manchen Patienten wirksam sein kann (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (7–11 Jahre) mit einem Gewicht von > 30kg

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um jeweils 2mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4mg/Tag bis 8mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 8mg/Tag kann die Dosis schrittweise um jeweils 2mg/Tag bis auf 12mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (7–11 Jahre) mit einem Gewicht von 20kg bis < 30kg

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 1mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um jeweils 1mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4mg/Tag bis 6mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 6mg/Tag kann die Dosis schrittweise um jeweils 1mg/Tag bis auf 8mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Kinder (7–11 Jahre) mit einem Gewicht von < 20kg

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 1mg/Tag begonnen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise um jeweils 1mg (entweder wöchentlich oder alle 2Wochen unter Berücksichtigung der weiter unten beschriebenen Überlegungen zur Halbwertszeit) bis auf eine Erhaltungsdosis von 2mg/Tag bis 4mg/Tag erhöht werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und Verträglichkeit der Dosis von 4mg/Tag kann die Dosis schrittweise um jeweils 0,5mg/Tag bis auf 6mg/Tag erhöht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 2-wöchigen Abständen titriert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt 4.5), sollte nicht häufiger als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Absetzen

Zur Minimierung der möglichen Gefahr von Rebound-Anfällen wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit und des nachfolgend langsamen Rückgangs der Plasmakonzentra­tionen kann Perampanel jedoch auch abrupt abgesetzt werden, falls dies absolut notwendigist.

Vergessene Einnahme

Bei einmalig vergessener Einnahme sollte der Patient warten und seine nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen, da Perampanel eine lange Halbwertszeit besitzt.

Wenn mehr als eine Dosis über einen zusammenhängenden Zeitraum von wenigerals

5Halbwertszeiten vergessen wurde (3Wochen bei Patienten, die keine den Perampanel-Metabolismus induzierenden Antiepileptika einnehmen, 1Woche bei Patienten, die den Perampanel-Metabolismus induzierende Antiepileptika einnehmen (siehe Abschnitt 4.5)), ist zu erwägen, die Behandlung von der letzten Dosisstufe ausgehend neu zu beginnen.

Wenn ein Patient Perampanel über einen zusammenhängenden Zeitraum von mehr als 5Halbwertszeiten nicht mehr eingenommen hat, wird empfohlen, die weiter oben für die Behandlungsein­leitung gegebenen Empfehlungen zu befolgen.

Ältere Patienten (ab 65Jahren)

In klinischen Studien mit Fycompa bei Epilepsie wurde keine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65Jahren eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Eine Auswertung von Sicherheitsdaten zu 905mit Perampanel behandelten älteren Patienten (in Doppelblindstudien, die in anderen Anwendungsgebieten als Epilepsie durchgeführt wurden) ergab keine altersbedingten Unterschiede im Hinblick auf das Sicherheitsprofil. Zusammen mit der Abwesenheit eines altersbedingten Unterschieds bei der Exposition gegenüber Perampanel weisen die Ergebnisse darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist. Perampanel sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, wobei bei polymedizierten Patienten das Potenzial für Arzneimittelin­teraktionen zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitt4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepa­tienten wird nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosiserhöhungen anhand des klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit vorgenommen werden. Die Behandlung kann mit 2mg begonnen und sollte in Dosisstufen von 2mg jeweils im Abstand von mindestens 2Wochen je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit auftitriert werden.

Die Perampanel-Dosis sollte bei Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion 8mg nicht überschreiten.

Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perampanel bei Kindern unter 4Jahren mit fokalen Anfällen bzw. bei Kindern unter 7Jahren mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Fycompa sollte als orale Einzeldosis vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Es kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtablette ist ganz mit einem Glas Wasser einzunehmen. Sie sollte weder zerkaut, noch zerstoßen oder geteilt werden. Die Filmtabletten können nicht genau geteilt werden, da keine Bruchkerbe vorhandenist.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Suizidgedanken

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Perampanel nichtaus.

Deshalb sollten Patienten (Kinder, Jugendliche und Erwachsene) hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwere Hautreaktionen (SCARs)

Schwere Hautreaktionen (SCARs) einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Perampanel berichtet (Häufigkeit unbekannt; siehe Abschnitt4.8).

Bei Verschreibung sollten Patienten über Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

DRESS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschließlich, Fieber, Ausschlag mit Beteiligung anderer Organsysteme, Lymphadenopathie, Anomalien bei Leberfunktionstests und Eosinophilie. Es muss beachtet werden, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichke­it, wie Fieber oder Lymphadenopathie, auftreten können, auch wenn kein Ausschlag festzustellenist.

SJS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschließlich, Hautablösung (epidermale Nekrolyse/Bla­senbildung) < 10%, erythematöse Haut (konfluierend), schnelles Fortschreiten, schmerzhafte, atypische, schießscheibe­nartige Läsionen und/oder großflächige dunkelrote Maculae oder große Erytheme (konfluierend), bullöse/erosive Beteiligung von mehr als 2Schleimhäuten.

Wenn auf diese Reaktionen hinweisende Anzeichen und Symptome auftreten, sollte Perampanel sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung erwogen werden (wie jeweils anwendbar).

Wenn der Patient bei der Anwendung von Perampanel eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt, darf bei diesem Patienten zukünftig keine Behandlung mit Perampanel mehr begonnen werden.

Absencen und myoklonische Anfälle

Absencen und myoklonische Anfälle sind zwei häufige Arten generalisierter Anfälle, die oft bei IGE-Patienten auftreten. Es ist bekannt, dass andere Antiepileptika Anfälle dieser Arten induzieren oder verschlimmern. Patienten mit myoklonischen Anfällen und Absencen sollten während der Fycompa-Therapie überwacht werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Perampanel kann Schwindel und Somnolenz hervorrufen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitt4.7).

Hormonelle Kontrazeptiva

In der Dosierung von 12mg/Tag kann Fycompa die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva vermindern; unter diesen Umständen werden bei Anwendung von Fycompa zusätzliche nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung empfohlen (siehe Abschnitt4.5).

Stürze

Es scheint ein erhöhtes Sturzrisiko zu bestehen, insbesondere bei älteren Patienten; die Ursache ist unklar.

Aggression

Es liegen Berichte über Fälle von Aggression und feindseligem Verhalten bei Patienten unter Perampanel-Therapie vor. Bei Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, waren Berichte über das Auftreten von Aggression, Wut und Reizbarkeit unter höheren Dosen häufiger. Die meisten dieser Ereignisse waren leicht oder mäßig ausgeprägt und bildeten sich entweder spontan oder nach Dosisanpassung wieder zurück. Jedoch wurden bei einigen Patienten (< 1% in klinischen Studien mit Perampanel) Gedanken, wie anderen Menschen Schaden zuzufügen, körperliche Angriffe oder Drohverhalten beobachtet. Patienten berichteten über Tötungsgedanken. Patienten und Betreuern sollte daher geraten werden, bei auffälligen Veränderungen der Stimmungslage oder Verhaltensmuster sofort einen Arzt oder eine medizinische Fachkraft zu verständigen. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Dosierung von Perampanel reduziert werden, und bei schweren Symptomen sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.

Missbrauchspo­tenzial

Bei Patienten mit Suchtmittelabusus in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, und der Patient sollte auf Symptome eines Missbrauchs von Perampanel überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von CYP 3A-induzierenden Antiepileptika

Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP 3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden. Das Ansprechen der Patienten ist zu überwachen, wenn diese von gleichzeitig angewendeten nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika auf enzyminduzierende Substanzen oder umgekehrt umgestellt werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis um jeweils 2mg erhöht oder reduziert werden (siehe Abschnitt4.2).

Sonstige gleichzeitig angewendete (nicht zu den Antiepileptika gehörende) Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren

Wenn Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren zusätzlich angewendet oder abgesetzt werden, sollten die Patienten hinsichtlich Verträglichkeit und klinischem Ansprechen engmaschig überwacht werden, da die Perampanel-Plasmaspiegel abfallen bzw. ansteigen können; die Perampanel-Dosis ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Hepatotoxizität

Bei der Anwendung von Perampanel in Kombination mit anderen Antiepileptika wurden Fälle von Hepatotoxizität (hauptsächlich Anstieg der Leberwerte) berichtet. Wenn ein Anstieg der Leberwerte beobachtet wird, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Lactose-Intoleranz

Fycompa enthält Lactose, deshalb sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Fycompa gilt nicht als starker Induktor oder Inhibitor von Cytochrom-P450– oder UGT-Enzymen (siehe Abschnitt5.2).

Hormonelle Kontrazeptiva

Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa bei Gabe von 12mg (jedoch nicht bei 4oder 8mg/Tag) über 21Tage zusammen mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren Cmax- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40% ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12mg nicht beeinflusst, während die Cmax um 18% abnahm. Daher ist die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva bei Frauen, die Fycompa 12mg/Tag benötigen, zu berücksichtigen und eine zusätzliche zuverlässige Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden (siehe Abschnitt4.4).

Wechselwirkungen zwischen Fycompa und anderen Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Fycompa und anderen Antiepileptika (AED) wurden in klinischen Studien untersucht. In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von drei gepoolten Phase-III-Studien bei Jugendlichen und Erwachsenen mit fokalen Anfällen wurde die Wirkung von Fycompa (bis zu 12mg einmal täglich) auf die PK anderer Antiepileptika untersucht In einer weiteren populationsphar­makokinetischen Analyse von gepoolten Daten aus zwanzig Phase-I-Studien bei gesunden Probanden mit einer Fycompa-Dosis von bis zu 36mg sowie einer Phase-II-Studie und sechs Phase-III-Studien bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit fokalen Anfällen oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit einer Fycompa-Dosis von bis zu 16mg einmal täglich wurde die Wirkung begleitender Antiepileptika auf die Perampanel-Clearance untersucht Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die durchschnittliche Steady-State-Konzentration werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

1) Der aktive Metabolit Monohydroxyderivat wurde nicht untersucht.

Gemäß den Ergebnissen aus der populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen war die Gesamtclearance von Fycompa erhöht, wenn es zusammen mit Carbamazepin (3-fach) und Phenytoin bzw. Oxcarbazepin (jeweils 2-fach), bekannten Induktoren von Metabolisierun­gsenzymen, angewendet wurde (siehe Abschnitt 5.2). Dieser Effekt ist bei der zusätzlichen Anwendung bzw. beim Absetzen dieser Antiepileptika im Rahmen des Therapieschemas eines Patienten zu berücksichtigen und bei der Therapieführung zu beachten. Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Topiramat, Zonisamid, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Fycompa-Clearance.

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen hatte Fycompa in der höchsten untersuchten Perampaneldosis (12mg/Tag) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat, Zonisamid, Carbamazepin, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure.

Es zeigte sich, dass Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um 26% vermindert. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxyderivat umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxyderivat-Konzentrationen ist nicht bekannt.

Perampanel wird unabhängig von anderen AED entsprechend der klinischen Wirkung dosiert.

Einfluss von Perampanel auf CYP3A-Substrate

Bei gesunden Probanden bewirkte Fycompa (6mg einmal täglich über 20Tage) eine Abnahme der AUC von Midazolam um 13%. Eine größere Abnahme der Exposition gegenüber Midazolam (oder anderen sensitiven CYP3A-Substraten) kann bei höheren Fycompa-Dosen nicht ausgeschlossen werden.

Einfluss von Cytochrom P450-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Perampanel

Bei starken Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin und Hypericum ist mit einer Abnahme der Perampanel-Konzentrationen zu rechnen und die Möglichkeit von erhöhten Plasmakonzentra­tionen der reaktiven Metaboliten in ihrer Gegenwart wurde nicht ausgeschlossen. Felbamat vermindert nachweislich die Konzentrationen bestimmter Arzneistoffe und könnte auch die Perampanel-Konzentrationen vermindern.

Einfluss von Cytochrom P450-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Perampanel

Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400mg einmal täglich über 10Tage) die AUC von Perampanel um 20% und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15% (67,8h gegenüber 58,4h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendetwird.

Levodopa

Bei gesunden Probanden hatte Fycompa (4mg einmal täglich über 19Tage) keinen Einfluss auf die C max oder die AUC von Levodopa.

Alkohol

Die Wirkungen von Perampanel auf Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit und Vigilanz erfordern, wie z. B. die aktive Teilnahme am Straßenverkehr, waren in einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden zu den Eigenwirkungen von Alkohol additiv oder supraadditiv. Die wiederholte Gabe von Perampanel 12mg/Tag verstärkte Wutgefühle, Verwirrtheit und Depression, erhoben anhand der 5-Punkte-Rating-Skala,Profile of Mood State’ (siehe Abschnitt 5.1). Diese Wirkungen können unter Umständen auch beobachtet werden, wenn Fycompa in Kombination mit anderen Substanzen, die das zentrale Nervensystem (ZNS) dämpfen, angewendetwird.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten ab 12Jahren und Kindern zwischen 4und 11Jahren bestanden keine nennenswerten Unterschiede im Vergleich zur Erwachsenenpo­pulation.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Kontrazeption bei Männern undFrauen

Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, die Behandlung ist eindeutig erforderlich. Fycompa kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Daher wird eine zusätzliche nicht-hormonelle Form der Empfängnisverhütung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4und4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Perampanel bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde bei Ratten bei Gabe maternaltoxischer Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Fycompa während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Untersuchungen an laktierenden Ratten haben die Ausscheidung von Perampanel und/oder seinen Metaboliten in die Muttermilch gezeigt (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Perampanel in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fycompa verzichtet werden soll / die Behandlung mit Fycompa zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In der Fertilitätsstudie bei Ratten wurden bei weiblichen Tieren in hoher Dosis (30mg/kg) verlängerte und unregelmäßige Östruszyklen beobachtet; allerdings hatten diese Veränderungen auf Fertilität und frühembryonale Entwicklung keinen Einfluss. Auswirkungen auf die männliche Fertilität lagen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Perampanel auf die menschliche Fertilität ist nicht gesichert.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fycompa hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Perampanel kann Schwindel und Somnolenz hervorrufen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Die Patienten sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen, keine komplexen Maschinen zu bedienen und keine sonstigen potenziell gefährlichen Tätigkeiten zu verrichten, bis bekannt ist, ob Perampanel ihre Fähigkeit zur Verrichtung dieser Tätigkeiten beeinflusst (siehe Abschnitte 4.4und4.5).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In allen kontrollierten und unkontrollierten Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen erhielten insgesamt 1.639Patienten Perampanel, von denen 1.147über 6Monate und 703länger als 12Monate behandelt wurden.

In der kontrollierten und nicht kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen erhielten 114Patienten Perampanel; 68dieser Patienten wurden 6Monate lang behandelt und 36länger als 12Monate.

Zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen:

In den kontrollierten klinischen Studien der Phase 3zu fokalen Anfällen lag die nebenwirkungsbe­dingte Abbruchrate bei Patienten, die auf Perampanel in den empfohlenen Dosierungen von 4mg, 8mg und 12mg/Tag randomisiert wurden, bei 1,7% (3/172), 4,2% (18/431) bzw. 13,7% (35/255) und bei den auf Placebo randomisierten Patienten bei 1,4% (6/442). Die am häufigsten (> 1% im Perampanel-Gesamtkollektiv und häufiger als unter Placebo) zum Therapieabbruch führenden Nebenwirkungen waren Schwindel und Somnolenz.

In der kontrollierten klinischen Studie der Phase 3zu primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen lag die nebenwirkungsbe­dingte Abbruchrate bei Patienten, die auf eine Behandlung mit 8mg Perampanel randomisiert worden waren, bei 4,9% (4/81) und bei den auf Placebo randomisierten Patienten bei 1,2% (1/82). Die am häufigsten zum Therapieabbruch führende Nebenwirkung (> 2% in der Perampanel-Gruppe und häufiger als unter Placebo) war Schwindel.

Anwendung nach der Markteinführung

Schwere Hautreaktionen (SCARs) einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Perampanel berichtet (siehe Abschnitt4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der untenstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen, die bei einer Analyse des gesamten Datenbestands zur Sicherheit aus den klinischen Studien mit Fycompa identifiziert wurden, nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde folgendermaßen klassifiziert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche

Nach dem Stand der Daten aus klinischen Studien zu 196Jugendlichen, die in Doppelblindstudien wegen fokaler Anfälle und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit Perampanel behandelt wurden, war das Gesamtsicherhe­itsprofil von Jugendlichen mit demjenigen von Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme von Aggressionen, die bei Jugendlichen häufiger beobachtet wurden als bei Erwachsenen.

Nach dem Stand der Daten aus klinischen Studien zu 180pädiatrischen Patienten, die in einer multizentrischen, offenen Studie mit Perampanel behandelt wurden, war das Gesamtsicherhe­itsprofil von Kindern mit demjenigen von Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme von Somnolenz, Reizbarkeit, Aggressionen und Agitiertheit, die in der Studie mit pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet wurden als in den Studien mit Jugendlichen und Erwachsenen.

Verfügbare Daten von Kindern lieferten keinerlei Hinweise auf klinisch signifikante Wirkungen von Perampanel auf das Wachstum und auf Entwicklungspa­rameter wie Körpergewicht, Körpergröße, Schilddrüsenfun­ktion, IGF-1-Spiegel (Insulin-like Growth Factor 1), Kognition (beurteilt anhand des neuropsycholo­gischen Beurteilungsplans nach Aldenkamp-Baker [Aldenkamp-Baker Neuropsychological Assessment Schedule, ABNAS]), Verhalten (beurteilt anhand der Child Behavior Checklist [CBCL]) und Geschicklichkeit (beurteilt anhand des Lafayette Grooved Pegboard Tests [LGPT]). Langzeitwirkungen (mehr als 1Jahr) in Bezug auf Lernfähigkeit, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion und Pubertät von Kindern sind jedoch noch unbekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von beabsichtigten und versehentlichen Überdosierungen bei pädiatrischen Patienten mit Dosierungen von Perampanel von bis zu 36mg und bei erwachsenen Patienten mit Dosierungen von bis zu 300mg. Zu den beobachteten Nebenwirkungen gehörten ein veränderter geistiger Zustand, Agitiertheit, aggressives Verhalten, Koma und Bewusstseinstrübun­g. Die Patienten erholten sich ohne Folgeerscheinungen.

-Gegen die Wirkungen von Perampanel steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung.

-Eine allgemein-supportive Behandlung des Patienten, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Status des Patienten, ist angezeigt. Angesichts seiner langen Halbwertszeit könnten die von Perampanel verursachten Wirkungen länger anhalten. Wegen der geringen renalen Clearance sind spezielle Interventionen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion wenig erfolgversprechend.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika, Andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX22

Wirkmechanismus

Perampanel ist der erste Vertreter der Wirkstoffklasse der selektiven, nicht-kompetitiven Antagonisten des ionotropen AMPA (a-Ammo-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropi­onsäure)-Glutamat-Rezeptors an postsynaptischen Neuronen. Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem und soll bei einer Reihe neurologischer Erkrankungen, die auf einer übermäßigen neuronalen Erregung beruhen, eine Rolle spielen. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch Glutamat für einen Großteil der schnellen exzitatorischen synaptischen Signalübertragung im Gehirn verantwortlich ist. In In-vitro -Studien konkurrierte Perampanel nicht mit AMPA um die Bindung am AMPA-Rezeptor, jedoch wurde Perampanel von nicht-kompetitiven AMPA-Rezeptor-Antagonisten aus den Bindungsstellen verdrängt, was darauf schließen lässt, dass Perampanel ein nicht-kompetitiver AMPA-Rezeptor-Antagonist ist. In vitro hemmte Perampanel den AMPA-induzierten (jedoch nicht den NMDA-induzierten) Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzen­tration. In vivo verlängerte Perampanel die Anfallslatenz in einem Modell AMPA-induzierter Krampfanfälle signifikant.

Der genaue Mechanismus, über den Perampanel seine antiepileptischen Wirkungen beim Menschen entfaltet, bleibt noch vollständig aufzuklären.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine Auswertung zur Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (Wirksamkeit) erfolgte auf der Grundlage der gepoolten Daten aus den 3Wirksamkeit­sstudien bei fokalen Anfällen. Außerdem wurde eine Auswertung zur Pharmakokinetik-Pharmakodynamik (Wirksamkeit) in einer Wirksamkeitsstudie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen durchgeführt. Bei beiden Auswertungen korreliert die Perampanel-Exposition mit der Senkung der Anfallshäufigkeit.

Psychom*otorische Leistung

Bei Einmalgabe und wiederholter Verabreichung von 8mg und 12mg kam es bei gesunden Probanden zu einer dosisabhängigen Einschränkung der psychom*otorischen Leistung. Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie die aktive Teilnahme am Straßenverkehr waren zu den leistungsmindernden Wirkungen von Alkohol additiv oder supraadditiv. Die psychom*otorischen

Leistungstest-Ergebnisse kehrten innerhalb von 2Wochen nach Absetzen von Perampanel auf die Ausgangswerte zurück.

Kognitive Funktion

In einer Studie bei gesunden Probanden zur Beurteilung der Auswirkungen von Perampanel auf Aufmerksamkeit und Merkfähigkeit anhand einer Standard-Testbatterie fanden sich nach Einmalgabe und wiederholter Verabreichung von Perampanel bis zu 12mg/Tag keine Auswirkungen.

In einer placebokontro­llierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Veränderungen der Kognition für Perampanel gegenüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen des globalen CDR-System-Scores beobachtet (siehe Abschnitt 5.1Kinder und Jugendliche).

In einer unkontrollierten, offenen Studie bei pädiatrischen Patienten wurden nach einer Zusatztherapie mit Perampanel keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Kognition im Vergleich zu der mittels ABNAS gemessenen Baseline beobachtet (siehe Abschnitt 5.1Kinder und Jugendliche).

Aufmerksamkeit und Stimmungslage

Der Grad der Aufmerksamkeit (Reaktionsbere­itschaft) nahm bei gesunden Probanden, die mit Perampanel in Dosierungen von 4bis 12mg/Tag behandelt wurden, dosisabhängig ab. Eine Verschlechterung der Stimmungslage trat nur unter 12mg/Tag ein; die Stimmungsverände­rungen waren gering und spiegelten eine allgemeine Dämpfung der Aufmerksamkeit wider. Die wiederholte Verabreichung von Perampanel 12mg/Tag verstärkte auch die Wirkungen von Alkohol auf Vigilanz und Reaktionsbere­itschaft sowie die Intensität von Wutgefühlen, Verwirrtheit und Depression, erhoben anhand der 5-Punkte-Rating-Skala ,Profile of Mood State’.

Herzelektrophy­siologie

Perampanel bewirkte in Tagesdosen von bis zu 12mg/Tag keine Verlängerung des QTc-Intervalls und hatte keine dosisabhängige oder klinisch relevante Wirkung auf die QRS-Dauer.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fokale Krampfanfälle

Der Nachweis der Wirksamkeit von Perampanel als Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen erfolgte in drei 19-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten multizentrischen Studien bei Erwachsenen und jugendlichen Patienten. Die Patienten hatten fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung und hatten unter einem bis drei gleichzeitig angewendeten Antiepileptika keine ausreichende Anfallskontrolle erreicht. Während einer 6-wöchigen BaselinePhase mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle ohne anfallsfreien Zeitraum von mehr als 25Tagen aufweisen. Bei den Patienten dieser drei Studien hatte die Epilepsie im Mittel seit 21,06Jahren bestanden. Zwischen 85,3% und 89,1% der Patienten nahmen zwei bis drei Antiepileptika gleichzeitig ein, mit oder ohne gleichzeitige Vagusnervstimu­lation.

In zwei Studien (Studien 304und 305) wurden Perampanel-Dosen von 8und 12mg/Tag mit Placebo und in der dritten Studie (Studie 306) Perampanel-Dosen von 2, 4und 8mg/Tag mit Placebo verglichen. In allen drei Studien wurden die Patienten nach einer zur Erhebung der Anfallshäufigkeit erforderlichen 6-wöchigen Baseline-Phase randomisiert und auf ihre randomisierte Dosis titriert. Während der Titrationsphase wurde die Behandlung in allen drei Studien mit 2mg/Tag begonnen und in wöchentlichen Stufen von jeweils 2mg/Tag bis zur Erreichung der Zieldosis gesteigert. Bei Patienten, bei denen es zu intolerablen unerwünschten Ereignissen kam, konnte mit derselben Dosis weiterbehandelt oder eine Reduktion auf die zuletzt vertragene Dosis vorgenommen werden. In allen drei Studien folgte auf die Titrationsphase eine 13-wöchige Erhaltungsphase, während der die Patienten mit einer stabilen Dosis von Perampanel behandelt werden sollten.

Die gepoolten 50%-Responderraten lagen unter Placebo bei 19%, unter 4mg bei 29%, unter 8mg bei 35% und unter 12mg bei 35%. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28Tage (von der Baseline- zur Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Behandlung mit Perampanel für die Dosierungen 4mg/Tag (Studie 306), 8mg/Tag (Studien 304, 305und 306) und 12mg/Tag (Studien 304und 305) beobachtet. Die 50%-Responderraten in den Gruppen mit 4mg, 8mg und 12mg betrugen jeweils 23,0%, 31,5% bzw. 30,0% in Kombination mit enzyminduzierenden Antiepileptika und 33,3%, 46,5% und 50,5%, wenn Perampanel in Kombination mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika angewendet wurde. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4mg bis 12mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.

Daten aus placebokontro­llierten Studien belegen, dass bei einmal täglicher Gabe von Perampanel 4mg eine Verbesserung der Anfallskontrolle beobachtet wird und dass dieser Nutzen bei Steigerung der Dosis auf 8mg/Tag noch verstärkt wird. Im Gesamtkollektiv wurde für die 12-mg-Dosis im Vergleich zur 8-mg-Dosis kein Wirksamkeitsnutzen beobachtet. Ein Nutzen wurde unter der 12-mg-Dosis bei manchen Patienten beobachtet, welche die 8-mg-Dosis vertrugen und bei dieser Dosis ein unzureichendes klinisches Ansprechen aufwiesen. Eine klinisch bedeutsame Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Placebo wurde bereits in der zweiten Behandlungswoche verzeichnet, als die Patienten eine Tagesdosis von 4mg erreicht hatten.

Von den in den klinischen Studien mit Perampanel behandelten Patienten wurden 1,7% bis 5,8% während der 3-monatigen Erhaltungstherapie anfallsfrei, verglichen mit 0% bis 1,0% unter Placebo.

Offene Verlängerungsstu­die

97% der Patienten, welche die randomisierten Studien an Patienten mit fokalen Anfällen abschlossen, wurden in die offene Verlängerungsstudie eingeschlossen (n=1186). Die in den randomisierten Studien mit Placebo behandelten Patienten wurden über einen Zeitraum von 16Wochen auf Perampanel umgestellt; daran schloss sich eine Langzeit-Erhaltungsphase (> 1Jahr) an. Die mittlere durchschnittliche Tagesdosis betrug 10,05mg.

Primär generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle

Perampanel wurde in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontro­llierten Doppelblindstudie (Studie 332) als Zusatztherapie bei Patienten ab 12Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen etabliert. Geeignete Patienten mit einer Behandlung mit 1bis 3Antiepileptika in stabiler Dosierung, bei denen während der 8-wöchigen Baseline-Phase mindestens 3primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufgetreten waren, wurden für eine Behandlung mit Perampanel oder Placebo randomisiert. Die Patientenpopulation umfasste 164Patienten (Perampanel n=82, Placebo n=82). Die Dosis der Patienten wurde über vier Wochen auf eine Zieldosis von 8mg pro Tag oder zur höchsten verträglichen Dosis auftitriert und die Behandlung wurde mit der letzten Dosis, die am Ende der Titrationsphase erreicht war, für weitere 13Wochen fortgesetzt. Der Gesamtbehandlun­gszeitraum betrug 17Wochen. Das Studienmedikament wurden einmal pro Tag gegeben.

Die 50%-Responderrate für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle während des Erhaltungsthe­rapiezeitraums war in der Perampanel-Gruppe signifikant höher (58,0%) als in der Placebo-Gruppe (35,8%), p=0,0059.Die 50%-Responderrate betrug 22,2% für die Kombination von Perampanel mit enzyminduzierenden Antiepileptika und 69,4% für die Kombination von Perampanel mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika. Die Zahl der Patienten, die Perampanel zusammen mit enzyminduzierenden Antiepileptika einnahmen, war gering (n=9). Die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen pro 28-Tage-Zeitraum war während der Titrations- und Erhaltungsthe­rapiephase (kombiniert) im Verhältnis zur Vorrandomisierung unter Perampanel größer (-76,5%) als unter Placebo (-38,4%), p<0,001.Während der 3-monatigen Erhaltungsphase wurden 30,9% (25/81) der Patienten, die in den klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, frei von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, verglichen mit 12,3% (10/81) unter Placebo.

Weitere Unterarten von idiopathischen generalisierten Anfällen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel bei Patienten mit myoklonischen Anfällen wurde nicht nachgewiesen. Das verfügbare Datenmaterial ist nicht ausreichend, um Schlüsse zu ziehen. Die Wirksamkeit von Perampanel bei der Behandlung von Absence-Anfällen wurde nicht nachgewiesen.

In Studie 332an Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und begleitenden myoklonischen Anfällen wurde bei 16,7% (4/24) der mit Perampanel behandelten Patienten Anfallsfreiheit erzielt, verglichen mit 13,0% (3/23) unter Placebo. Bei Patienten mit begleitenden Absence-Anfällen wurde bei 22,2% (6/27) der mit Perampanel behandelten Patienten Anfallsfreiheit erzielt, verglichen mit 12,1% (4/33) unter Placebo. Bei 23,5% (19/81) der Patienten unter Perampanel, verglichen mit 4,9% (4/81) der Patienten unter Placebo, wurde komplette Anfallsfreiheit erreicht.

Offene Verlängerungsphase

Von den 140Patienten, die Studie 332abschlossen, traten 114 (81,4%) in die Verlängerungsphase ein. Die Patienten aus der randomisierten klinischen Studie wurden über einen Zeitraum von 6Wochen auf Perampanel umgestellt. Daran schloss sich eine Langzeit-Erhaltungsthe­rapiephase (> 1Jahr) an. In der Verlängerungsphase erhielten 73,7% (84/114) der Patienten eine modale tägliche Perampanel-Dosis von mehr als 4bis 8mg/Tag und 16,7% (19/114) hatten eine modale Tagesdosis von mehr als 8bis 12mg/Tag. Bei 65,9% (29/44) der Patienten wurde nach 1Jahr Behandlung während der Verlängerungsphase eine Abnahme der Häufigkeit von primär generalisierten tonischklonischen Anfällen von mindestens 50% beobachtet (gegenüber ihrer Anfallshäufigkeit in der Baseline-Phase vor der Perampanel-Behandlung). Diese Daten stimmten überein mit denen für die prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit und zeigten, dass die 50%-Responderrate für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle im Allgemeinen über den Zeitraum von etwa Woche 26bis zum Ende von Jahr 2stabil war. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Auswertung aller Krampfanfälle und Abszenzen vs. myoklonische Anfälle unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufs gewonnen.

Umstellung auf eine Perampanel-Monotherapie

In einer retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27%) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34Patienten wurden für mindestens 6Monate nachbeobachtet und 24dieser Patienten (71%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 6Monate bei. 10Patienten wurden für mindestens 18Monate nachbeobachtet und 3dieser Patienten (30%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 18Monatebei.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fycompa eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei therapieresistenten Epilepsien (lokalisation­sbezogene und altersbezogene epileptische Syndrome) gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die drei zulassungsrele­vanten doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-3-Studien schlossen 143Jugendliche im Alter von 12bis 18Jahren ein. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der Erwachsenenpo­pulation vergleichbar.

Studie 332schloss 22Jugendliche im Alter von 12bis 18Jahren ein. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der Erwachsenenpo­pulation vergleichbar.

Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8bis 12mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n=85, Placebo n=48) jugendlichen Patienten im Alter von 12bis unter 18Jahren mit nicht ausreichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe desGlobal

Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5Domänen zusammengesetzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamke­itsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamke­itsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsdächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisges­chwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase (19Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus)–1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95% KI) = (minus)–2,2 (-5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerter­hebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Behandlung (52Wochen) (minus)–1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104Wochen Behandlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergröße und sexuelle Entwicklung (n =114).

In einer unkontrollierten, offenen Studie (Studie 311) wurde das Expositions-Wirksamkeits-Verhältnis von Perampanel als Zusatztherapie bei 180pädiatrischen Patienten (im Alter von 4bis 11Jahren) mit unzureichend kontrollierten fokalen oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen untersucht Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 11Wochen titriert. Für Patienten, die keine begleitenden CYP3A-induzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin und Phenytoin) einnahmen, erfolgte die Titration auf eine Zieldosis von 8mg/Tag oder die maximal tolerierte Dosis (nicht mehr als 12mg/Tag); bei Patienten, die begleitend ein CYP3A-induzierendes Antiepileptikum erhielten, erfolgte die Titration auf eine Zieldosis von 12mg/Tag oder die maximal tolerierte Dosis (nicht mehr als 16mg/Tag). Die am Ende der Titrationsphase erreichte Perampanel-Dosis wurde 12Wochen lang beibehalten, sodass bei Abschluss der Kernstudie eine 23-wöchige Gesamtexposition erreicht war. Patienten, die in die Verlängerungsphase eintraten, wurden weitere 29Wochen lang behandelt; in diesem Fall betrug die Gesamtexpositi­onsdauer also 52Wochen.

Bei Patienten mit fokalen Anfällen (n = 148Patienten) lagen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit je 28Tagen, die > 50%-Responderrate und die Anfallsfreihe­itsrate nach 23Wochen Perampanel-Behandlung bei–40,1%, 46,6% (n = 69/148) bzw. 11,5% (n = 17/148) für alle fokalen Anfälle. Die Behandlungswir­kungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 108Patienten,–69,4%), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 62,0%, n = 67/108) und die Anfallsfreihe­itsrate (Wochen 40–52: 13,0%, n = 14/108) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlungan.

In einer Untergruppe der Patienten mit fokalen Anfällen, bei der sekundär generalisierte Anfälle auftraten (n = 54Patienten), lagen die entsprechenden Werte bei–58,7%, 64,8% (n = 35/54) bzw. 18,5% (n = 10/54) für sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Die Behandlungswir­kungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 41Patienten,–73,8%), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 80,5%, n = 33/41) und die Anfallsfreihe­itsrate (Wochen 40–52: 24,4%, n = 10/41) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlungan.

Bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (n = 22Patienten, von denen 19Patienten 7bis < 12Jahre und 3Patienten 4bis < 7Jahre alt waren) lagen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit je 28Tagen, die > 50%-Responderrate und die Anfallsfreihe­itsrate bei–69,2%, 63,6% (n = 14/22) bzw. 54,5% (n = 12/22). Die Behandlungswir­kungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 13Patienten,–100,0%), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 61,5%, n = 8/13) und die Anfallsfreihe­itsrate (Wochen 40–52: 38,5%, n = 5/13) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf einer sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen.

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Untergruppe von Patienten mit primär generalisierten tonischklonischen Anfällen bei idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) ermittelt (n = 19Patienten, von denen 17Patienten 7bis < 12Jahre und 2Patienten 4bis < 7Jahre alt waren). Hier lagen die entsprechenden Werte bei–56,5%, 63,2% (n = 12/19) bzw. 52,6% (n = 10/19). Die Behandlungswir­kungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 11Patienten,–100,0%), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 54,5%, n = 6/11) und die Anfallsfreihe­itsrate (Wochen 40–52: 36,4%, n = 4/11) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf einer sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen.

Verbesserungen im Gesamtzustand, gemessen mittels CGIC-Score (Clinical Global Impression of Change), wurden nach 23bzw. 52Wochen Perampanel-Behandlung von 42,6% (n = 52/122) bzw. 53,8% (n = 56/104) aller Patienten mit fokalen Anfällen als sehr stark verbessert oder stark verbessert berichtet. Bei Patienten der Untergruppe mit fokalen Anfällen und sekundär generalisierten Anfällen lagen diese Werte bei 43,8% (n = 21/48) bzw. 61,5% (n = 24/39), bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei 34,8% (n = 8/23) bzw. 47,1% (n = 8/17) und in der Untergruppe der Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) bei 35,3% (n = 6/17) bzw. 58,3% (n =7/12).

5.2Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden erwachsenen Probanden (zwischen 18und 79Jahren) sowie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfallen, Erwachsenen mit Morbus Parkinson, Erwachsenen mit diabetischer Neuropathie, Erwachsenen mit multipler Sklerose und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht.

Resorption

Perampanel wird nach oraler Gabe ohne Anhaltspunkte für einen ausgeprägten First-passMetabolismus zügig resorbiert. Die Einnahme von Perampanel-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Plasma-Spitzenkonzen­trationen (Cmax) oder die Gesamtexposition (AUC0-inf) von Perampanel. Die Tmax war um etwa 1Stunde verzögert im Vergleich zur Gabe nach Nahrungskarenz.

Verteilung

Daten aus In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass Perampanel zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden vorliegt.

In-vitro -Untersuchungen zeigen, dass Perampanel kein Substrat oder signifikanter Inhibitor der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3, der organischen AnionenTransporter (OAT) 1, 2, 3und 4, der organischen Kationen-Transporter (OCT) 1, 2und 3und der Efflux-Transporter P-Glycoprotein und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP)ist.

Biotransformation

Perampanel wird durch primäre Oxidation und sequenzielle Glukuronidierung umfangreich metabolisiert. Nach den Ergebnissen von klinischen Studien an gesunden Probanden, denen radioaktiv markiertes Perampanel gegeben wurde, und nach den Ergebnissen von In-vitro -Untersuchungen unter Verwendung von rekombinanten humanen CYPs und Lebermikrosomen vom Menschen wird die Metabolisierung von Perampanel in erster Linie durch CYP3A vermittelt.

Nach Gabe von radioaktiv markiertem Perampanel wurden im Plasma lediglich Spuren von Perampanel-Metaboliten gemessen.

Elimination

Nach Gabe einer Dosis von radioaktiv markiertem Perampanel an 8gesunde Erwachsene oder ältere Probanden wurden rund 30% der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70% in den Fäzes gefunden. Im Urin und in den Fäzes nachgewiesene Radioaktivität bestand primär aus einer Mischung oxidativer und konjugierter Metaboliten. In einer populationsphar­makokinetischen Analyse gepoolter Daten aus 19Phase-1-Studien betrug die durchschnittliche t1/2 von Perampanel 105Stunden. Bei Gabe in Kombination mit dem starken CYP3A-Induktor Carbamazepin lag die durchschnittliche t1/2 bei 25Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von gepoolten Daten aus zwanzig Phase-I-Studien bei gesunden Probanden, die zwischen 0,2und 36mg Perampanel entweder als Einzeldosis oder als Mehrfachdosen erhielten, aus einer Phase-II-Studie und fünf Phase-III-Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen, die zwischen 2und 16mg Perampanel pro Tag erhielten, und aus zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die zwischen 2und 14mg Perampanel pro Tag erhielten, wurde ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Perampanel-Plasmakonzentra­tionen festgestellt.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Perampanel nach Einmalgabe von 1mg wurde bei 12Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Abzw. B) untersucht und mit derjenigen von 12nach entsprechenden demographischen Kriterien ausgewählten gesunden Probanden verglichen. Die mittlere scheinbare Clearance von ungebundenem Perampanel betrug bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 188ml/min vs. 338ml/min bei den entsprechenden Kontrollen und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion 120ml/min vs. 392ml/min bei den entsprechenden Kontrollen. Die t1/2 war bei Patienten mit leicht (306h vs. 125h) und mäßig eingeschränkter Leberfunktion (295h vs. 139h) im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Probanden länger.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht formell untersucht. Perampanel wird fast ausschließlich durch Biotransformation mit anschließender rascher Ausscheidung der Metaboliten eliminiert; im Plasma sind Perampanel-Metaboliten lediglich in Spuren nachweisbar. In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und einer Kreatinin-Clearance zwischen 39und 160ml/min, die in placebokontro­llierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12mg/Tag erhielten, wurde die Perampanel-Clearance von der Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst. In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in einer placebokontro­llierten klinischen Studie mit Perampanel in einer Dosierung von bis zu 8mg/kg behandelt wurden, wurde die Perampanel-Clearance nicht von der Baseline-Kreatinin-Clearance beeinflusst.

Geschlecht

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die in placebokontro­llierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12mg/Tag erhielten, und von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in placebokontro­llierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 8mg/Tag erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0,54l/h) um 18% geringer als bei Männern (0,66l/h).

Ältere Patienten (ab 65Jahren)

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12bis 74Jahre), und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12bis 58Jahre), die in placebokontro­llierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 8oder 12mg/Tag erhielten, wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten wird daher nicht als notwendig erachtet (siehe Abschnitt4.2).

Kinder und Jugendliche

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse gepoolter Daten von Kindern im Alter von 4bis 11Jahren, von Jugendlichen ab 12Jahren und von Erwachsenen stieg die Perampanel-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht an. Daher ist eine Dosisanpassung bei Kindern im Alter von 4bis 11Jahren mit einem Körpergewicht von < 30kg erforderlich (siehe Abschnitt4.2).

Arzneimittel-Interaktionsstu­dien

Untersuchung von Arzneimittelin­teraktionen invitro

Hemmung arzneimittelme­tabolisierender Enzyme

In humanen Lebermikrosomen hatte Perampanel (30 |amoi/i) bei den wichtigsten hepatischen CYP-und UGT-Enzymen eine schwache Hemmwirkung auf CYP2C8 und UGT1A9.

Induktion arzneimittelme­tabolisierender Enzyme

Im Vergleich zu positiven Kontrollen (einschließlich Phenobarbital, Rifampicin) wurde für Perampanel in kultivierten humanen Hepatozyten bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT-Enzymen eine schwache Induktion von CYP2B6 (30 |amoi/i) und CYP3A4/5 (> 3 |amoi/i) gefunden.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Foigende Nebenwirkungen wurden zwar nicht in kiinischen Studien, aber bei Tieren nach Expositionen, die mit kiinischen Expositionen vergieichbar sind, beobachtet und sind für die kiinische Anwendung mögiicherweise reievant:

In der Fertiiitätsstudie bei Ratten wurden bei weibiichen Tieren unter der höchsten toierierten Dosis (30mg/kg) veriängerte und unregeimäßige Östruszykien beobachtet; aiierdings hatten diese Veränderungen auf Fertiiität und frühembryonaie Entwickiung keinen Einfiuss. Auswirkungen auf die männiiche Fertiiität iagen nichtvor.

Die Ausscheidung in die Muttermiich wurde bei Ratten 10Tage post partum gemessen. Spitzenkonzen­trationen wurden nach einer Stunde gemessen und betrugen das 3,65-fache der Piasmakonzentra­tionen.

In einer Studie zur prä- und postnataien Entwickiungsto­xizität bei Ratten wurden bei maternaitoxischen Dosen nicht der Norm entsprechende Umstände beim Gebären und Säugen beobachtet, und die Anzahi von Totgeburten bei den Nachkommen war erhöht. Die Entwickiung der Nachkommen im Hinbiick auf Verhaiten und Fortpfianzung war nicht beeinträchtigt, jedoch wiesen einige Parameter der körperiichen Entwickiung eine gewisse Verzögerung auf, weiche wahrscheiniich eine Foige der auf die Pharmakoiogie von Perampanei zurückzuführenden ZNS-Wirkungen ist. Die Piazentagängigkeit war reiativ gering; höchstens 0,09% der verabreichten Dosis wurden im Fötus gefunden.

Die präkiinischen Daten zeigen, dass Perampanei nicht genotoxisch war und kein kanzerogenes Potenziai aufwies. Die Verabreichung der höchsten toierierten Dosen führte bei Ratten und Affen zu pharmakoiogisch bedingten kiinischen ZNS-Zeichen und einer Verminderung des terminaien Körpergewichts. Kiinisch-pathoiogisch oder histopathoiogisch fanden sich keine direkt auf Perampanei zurückzuführenden Veränderungen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Fycompa 2mg, 4mg Filmtabletten

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Hyprolose (5,0– 16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Povidon K-29/32

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Fycompa 6mg, 8mg, 10mg, 12mg Filmtabletten

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Hyprolose (5,0– 16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Povidon K-29/32

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Fycompa 2mg Filmtabletten

Filmüberzug

Hypromellose 2910

Talkum

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Fycompa 4mg Filmtabletten

Filmüberzug

Hypromellose 2910

Talkum

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Fycompa 6mg Filmtabletten

Filmüberzug

Hypromellose 2910

Talkum

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Fycompa 8mg Filmtabletten

Filmüberzug

Hypromellose 2910

Talkum

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Fycompa 10mg Filmtabletten

Filmüberzug

Hypromellose 2910

Talkum

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Fycompa 12mg Filmtabletten

Filmüberzug

Hypromellose 2910

Talkum

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

5Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Fycompa 2mg Filmtabletten

Packung mit 7Filmtabletten, nur für die erste Behandlungswoche, 28und 98Filmtabletten

Fycompa 4mg Filmtabletten

4mg– Packungen mit 7, 28, 84und 98Filmtabletten

Fycompa 6mg Filmtabletten

6mg– Packungen mit 7, 28, 84und 98Filmtabletten

Fycompa 8mg Filmtabletten

8mg– Packungen mit 7, 28, 84und 98Filmtabletten

Fycompa 10mg Filmtabletten

10mg– Packungen mit 7, 28, 84und 98Filmtabletten

Fycompa 12mg Filmtabletten

12mg– Packungen mit 7, 28, 84und 98Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 360549Frankfurt am Main Deutschland

E-Mail:

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/12/776/001–023

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 6.April2017